公元前246年郑国渠的动工，无疑让秦国放缓了对山东六国的进攻。让人无语的是，秦国的压力稍有减退，六国之间的内斗马上开始。
魏国动作最快，派兵攻占了韩国的管城（今河南省郑州）。管城在荥泽（亦在郑州，当时为一片湖泊）东南，如果秦军占领管城，则可以引荥泽之水灌大梁，所以魏国攻占管城，也是出于对自身安全的考虑。楚国则趁魏国进攻管城之机，出兵淮北，企图将原来宋国的土地抢到手。魏国发兵相抗，先后在商丘、上蔡和召陵与楚军发生大规模战争，最终将楚军击退。
到了公元前245年，秦国已经调整过来了。郑国渠的工程仍在继续，但是工期被延长，投入的人力和物力大大减少。秦国的战争机器再度发动，向魏国发动了进攻，攻占卷城（今河南省原阳），取得斩首三万的战绩。
同年，赵孝成王去世，太子赵偃即位，也就是历史上的赵悼襄王。
赵孝成王去世之前，重新起用老将廉颇攻魏，取繁城。赵悼襄王即位后，命令乐乘取代廉颇。廉颇这老家伙一冲动，公然抗命，把乐乘赶回了邯郸。当然，这么一来，廉颇在赵国也就待不下去了，只能出逃大梁，投降了魏国。
公元前244年，秦国继续东进，又攻取了韩国的十三城，以及魏国的畅和有诡两城。
公元前243年，赵悼襄王命大将李牧攻燕，取武遂、方城。同年，魏安僖王和信陵君相继去世，太子魏增即位，即历史上的魏景闵王。
公元前242年，燕国派剧辛率军反攻赵国，遭到赵将庞煖（nuǎn）的迎头痛击，剧辛战死。
同年，秦国以蒙骜为统帅，兵分两路进攻魏国，先后攻取了酸枣、燕、虚（均在今河南省延津境内）、桃人（今河南省长垣）等二十城。次年，蒙骜又攻占了魏国的朝歌，便在上述地区设立了东郡。
东郡建立后，秦国的领土便与齐国接壤了，对韩、魏两国都形成了三面包围之势。山东各国一下子又紧张起来，于是由赵国牵头，组织了战国历史上最后一次合纵，庞煖被任命为合纵联军的统帅。
关于庞煖，有必要说明一下，他其实也是一位老将，年龄甚至比廉颇还大。虽然史上没有记载他的确切出生年月，但是据后人根据史料推测，他应当出生于公元前320年前后。也就是说，当他带着赵、楚、魏、燕、韩五国联军进攻秦国的时候，已经是八十岁高龄了。
这位老伯常年修习黄老之术，身体倒也硬朗，带着数十万大军一路向西，很快就攻到了蕞地（今陕西省临潼）。但是联军的攻势也就至此为止了。等到秦国出兵反击，五国联军便忙不迭地后退，退回国内以求自保。庞煖也许觉得就这样空手而归未免丢人，又率领赵军进攻齐国，夺取了饶安（今河北省盐山）才班师回朝。
就在这一年，楚国为了避开秦国的威胁，将国都迁到了寿春，但仍旧称为郢都。
公元前240年，秦国向赵国发动报复性攻击，连取三城，并且攻占了魏国汲地。但是，赵军在庞煖的率领下，也给予了秦军重创。秦国的名将蒙骜，就是在这次战争中被赵军的箭矢射中身亡。
公元前239年，秦国以长安君成峤为将，进攻赵国的上党。成峤是嬴政的弟弟，还不到二十岁。他率军攻至屯留（今山西省屯留），遭到了赵军有力反击，进而不得，退则担心受到军法处置，干脆叛变投敌。
当时秦国人才济济，名将荟萃，为什么会派一位没有作战经验的年轻人担任大将，颇耐人寻味。最大胆的猜测来自于明朝的冯梦龙，他认为嬴政是吕不韦的私生子，成峤则是秦庄襄王的亲生儿子，秦国宗室大臣均亲近成矫而疏远嬴政，因而吕不韦视成峤为心腹大患，必欲除之而后快，便想出了这么一个借刀杀人之计。
不管吕不韦安的什么心，秦王嬴政本人对于成峤的遭遇，是持同情态度的。这一年嬴政二十岁，已经到了振翅欲飞的年龄，他与吕不韦之间的隔阂，或许从这时开始产生。
公元前238年，秦国又发动一系列攻势。秦军以东郡为基地，先是攻克魏国东部的垣、蒲（均在今河南省长垣境内）等城，继而向东攻取仁、平丘、小黄、济阳、甄城，接着攻到濮水，大大扩大了东郡的范围，从而“断齐、赵之腰，绝楚、魏之脊，天下五合六聚而不敢救也”。
至此，山东六国已经没有机会再发动合纵抗秦，只能画地为牢，各自为战，在秦军的铁蹄下自求多福了。