1935年6月，在长征途中中央红军与红四方面军会合后，毛泽东又遇到了一次严峻的挑战：
张国焘的分裂主义事件。
张国焘是中国共产党的创始人之一，中央政治局委员，土地革命初期为鄂豫皖革命根据地的主要领导人，红四方面军总政委。后来又领导创立了全国面积最大、人口最多的革命根据地——川陕根据地。红四方面军是红军中人数最多的一支部队，拥有10万官兵。
如前所述，当1935年6月，历经艰险长期孤军奋战的中央红军在翻越了长征中第一座大雪山——夹金山与红四方面军胜利会师后，战友相会，大伙儿欣喜若狂，热泪盈眶，以为从此战友同心携手，革命是一片坦途。
但是，张国焘与中央发生了战略分歧。
张国焘基于私心和野心，诬蔑中央“退却逃跑”，攻击中央领导人是“牛皮家”、“大炮客”、“书生”，“有篮球打，有馆子进，有香烟抽才来革命”。还人为地扩大两军矛盾，出现了四方面军有些干部战士“向一方面军挑衅、抢粮、抢枪、打人、武装包围等”。
仗着兵强马壮的资本，张国焘伸手要权。他煽动一些人向中央提出让徐向前任红军副总司令，陈昌浩任红军总政委，他本人想当军委主席。
然而这些不能满足张国焘的野心，私欲膨胀的结果是，张国焘执意南下，并命所部“彻底开展党内斗争”。事态发展到如此地步，等待张率部北上已无可能，中央才不得不率一、三军团以筹粮为名，连夜转移，单独北上。
10月5日，狂妄的张国焘在卓木碉宣布另立“中央”，自封“中央主席”，并宣布张闻天、毛泽东、周恩来、博古“应撤销工作，开除中央委员及党籍，并下令通缉”。
后来，张国焘也许觉得不能太过分，又致电毛泽东等人，说中央“应称党的北方局”，“不得再冒用中央名义”。
在应付这次非常事变中，中共中央表现了高超的斗争艺术，“以最大的耐心，采取恰当的方法”与张国焘斗争：
让已在张部的朱德等人做团结争取工作；让刚从共产国际回国的林育英以“国际代表”身份对张进行帮助教育。
对于原则问题则毫不含糊。1936年1月22日，中共中央作出《关于张国焘同志成立第二“中央”的决定》，指出此举“无异于自绝于党，自绝于中国革命”，命令其“立刻取消他的伪‘中央’，放弃一切反党倾向”。同时向全党公布35年9月12日在俄界会议作出的《关于张国焘同志错误的决定》。
在具体问题上，中央仍采取灵活变通的办法。1936年1月24日，由张闻天致电张国焘，提出：张可以成立西南局，直属国际代表团，暂与此间发生横的关系。中央暂不直接领导四方面军。
经过大量的工作，张国焘在“南下”破产、“西进”失利的情况下，再加上二、六军团又与之会合，任弼时、贺龙、朱德、徐向前、刘伯承等共同敦促，张国焘于1936年6月6日宣布取消他的“中共中央”。
7月27日，党中央在张国焘北上后，适时地批准成立中央西北局，由张国焘任书记，任弼时任副书记。至此，由张国焘另立“中央”造成的分裂危机，得到圆满解决。
1937年1月，中共中央在延安安下家后，在中央内部开始批判张国焘的错误。3月27日至30日，召开了政治局扩大会议，进一步系统地揭发和批判其错误。
张国焘开始抵触情绪很大，曾对张闻天说：“张国焘已被打倒了，用不着在这紧急关头，大张旗鼓斗争一番。”但会议基本上是“本宽大精神”，实事求是地对待他的功过，采取说服教育的方针，弄清思想是非。连张本人也承认会上的许多发言“立场颇袒毛泽东”，“持论还算公平”。
中共中央为了给他时间，让他在实际行动中改正错误，会议决定暂时不给他做组织结论。
4月6日，张国焘写了《关于我的错误》，承认“我的错误是整个路线的错误”。
既然张国焘承认了错误，8月，党中央便安排张国焘出任陕甘宁边区政府副主席。
而失去军权的张国焘不甘心只作一介边区政府副主席，于1938年4月借祭黄帝陵为名叛逃，把他与党之间的矛盾推向绝境。
中央得知情况后，“为最后挽救他，故即电武汉中央同志，寻找他，劝导他，促其觉悟，回党工作”。
张国焘到武汉后，王明、周恩来等亲自做工作，尽量留有挽回的余地。
在张国焘毫无悔改的情况下，周恩来代表中央又向他提出三点办法：
“（1）改正错误回党工作（这是我们最希望的）；（2）向党请假，暂时休息一个时期；（3）自动声明脱离党，党宣布开除他的党籍。”
张国焘选择了第三条办法，自绝于党。党中央宣布开除其党籍。
在这种情形下，中共中央还让住在延安的张国焘的老婆杨子烈带子女，以做张的工作为名，去武汉与张团聚。对于处理张国焘的问题，中央“真是已仁至义尽”。
如何对待红四方面军的干部，中央的政策也是明确的：“过去红四方面军所犯的错误，应该由张国焘同志负主要责任”。“四方面军的干部是中央的干部，不是张国焘个人的干部”。
但是由于多年来“残酷斗争，无情打击”的影响，在实际工作中还是出现了简单粗暴的过火行为。
如在抗大组织的批判会上，有些人把张国焘的问题与红四方面军的广大干部扯在一起，说他们“逃跑”、“搞分裂”。
这引起了许世友等人的反感。他们说：“中央红军不也从中央苏区撤出来了吗？如果说逃跑，应该都叫逃跑。”“怎么跑了的不是搞分裂，没跑的倒是搞分裂？”
面对这些认识问题和思想情绪，当时没能采取深入细致的思想工作加以解决，而是高呼口号，说许世友等“反对中央”，是“土匪”，不准他们“胡说八道”。
情绪激动的许世友、王建安等人，决定“到四川去打游击，叫他们看看我们到底是不是革命的”。在策划过程中，有人认为不妥，向组织做了报告。许世友等30多名干部被抓。许本人经军事法庭审判，被开除党籍，撤销军长职务，判刑一年。
在抗大警卫连也出了问题。
战士们在批判张国焘路线时，讨论“究竟是毛泽东的学问大，还是张国焘的学问大”时发生争论，有关部门对认为“张国焘学问大”的战士进行了批判。
了解到这些情况后，毛泽东着手纠正。他诙谐地说：还是张国焘学问大呀！张国焘在批判毛泽东时，没有批战士。
毛泽东指示：只批张国焘的错误，不能批对张国焘路线本来不应该负责的四方面军的干部，更不能批战士。毛泽东多次探望许世友，与他促膝谈心。许世友思想通了，还与毛泽东建立了深厚的感情。
由此党中央和毛泽东在处理张国焘的问题上获得了成功。张国焘虽然多年经营红四方面军，视军队如命根子，但他叛逃时，连身边的警卫员都不愿跟他走。