张恨水说：“‘九·一八’国难来了，举国惶惶。我自己也想到，我应该做些什么呢？我是个书生，是个没有权的新闻记者。‘百无一用是书生’，惟有这个时代，表现得最明白。想来想去，各人站在各人的岗位上，尽其所能为罢，也就只有如此聊报国家于万一而已。因之，自《太平花》改作起，我开始写抗战小说。”
张恨水用了两个月时间，写完了《弯弓集》，他在自序中痛陈“寇氛日深，民无死所”，深感“心如火焚”，接着他说明写《弯弓集》的本意：“今国难临头，必兴语言，唤醒国人”。为早日与读者见面，《弯弓集》由张恨水自费出版，这也是张一生出版的所有作品中唯一一次自掏腰包。
东北沦陷后，张恨水痛感国土沦丧，他呼吁开发西北，作为抗日的基地。1934年5月，张恨水带着一名工友前往西北考察。张一共考察了20多个县。在考察中，他亲眼目睹了当时西北的生活：深秋里浑身上下只穿羊毛毡背心的孩子；刚泡的茶几分钟后便沉淀出一分厚的细泥；全家找不到一片木头；没有被子只能将沙子烧热了当被子，隆德县的县长告诉他，一些很小的孩子在干沙里被烤死；18岁的大姑娘没有裤子穿，只能围着沙草过冬……张亲眼目睹，一个人快要饿死，有人把食物给他，但被其他人阻止，因为这点食物已经救不了他，只能延长他的痛苦。所以，在1934年之后，张恨水更加关注现实，接连写了《燕归来》、《小西天》等爱国作品。
由于张恨水积极宣传抗日，上了日寇的黑名单，日寇还曾向当时在北平的张学良提出抗议。张被迫于1935年秋天离开了他视为第二故乡的北平，他曾有诗述及此事：“十年豪放居河朔，一夕流离散旧家。”
1937年8月15日，日军飞机空袭南京，南京城陷入恐慌，人们开始逃难，报纸销量骤然下降，张恨水坚持将《南京人报》办下去，报社同仁主动表示，为了抗日，只要几个钱维持生活，工薪全不要了。那时张家已搬到南京郊区上新河，张每日下午到报馆办公，一直到次日太阳东升，才下班回家，到家倒头就睡，醒来之后又匆匆进城。从上新河到城区要步行十几里，每每行到半路，空袭警报就响起，张只能趴在田坎下，或是掩伏在大树下。一待警报解除，他立即奔向报馆，马上着手当天的稿件。最困难的是筹措报社当天的开支，因为银行提款有限制，每日只能取几十元，他只有四处告贷。即使如此，在他的坚持下，《南京人报》一直坚持到南京沦陷前4天方才停刊。
南京沦陷后，张恨水一家返回安徽潜山。当时有许多潜山青年希望回到大别山，组织抗日游击队。43岁的张亦决定加入，他以自己的名义写下一篇呈文，交给国民政府的第六部，表明他们不要资金，也不要枪弹，只是希望政府能承认这支队伍是合法组织。呈文递上去，却如石沉大海。张恨水的两名孪生弟弟牧野、朴野等不及，便自行组织了一支游击队。就在他们士气高涨、四处打击日军之时，却被认定为非法组织，遭到国民党军队的围剿。朴野逃走，牧野被俘，张恨水四处托人，才将弟弟救出。
张恨水对此极为气愤，入川后，他立即写了长篇小说《疯狂》，表达自己的愤慨。但由于国民党政府的压制，张不便畅所欲言，写完时发现已不是初衷，沦为一部失败之作。之后，张恨水又根据三弟的事迹，写了小说《巷战之夜》。
张恨水住在重庆南温泉的三间茅寮，四壁是竹片糊泥，上盖茅草，用手拍墙壁，全屋颤抖不已；大风一起，茅草随风而去；一下大雨，屋内便下起小雨，这时一家人马上用各种器皿接漏，屋内一片淙淙铮铮。张恨水笑言：“一室之内，雅乐齐鸣。”他为茅寮取名“北望斋”，取自陆游诗句“北望中原泪满襟”。
张恨水的《热血之花》是迄今我国发现的最早的抗日小说，《大江东去》是第一部描写南京大屠杀中日军所犯暴行的中国作品，则是第一部直接描写国民党正面战场——常德保卫战的长篇小说。
抗战胜利后，国民党政府向一千多人颁发了“抗战胜利”勋章，张恨水也在其列。