文革初期，面对满墙大字报，沈从文对史树青说：“台湾骂我是反动文人、无聊文人、附和共产党，造反派说我是反共老手，我往哪里去呢？我怎么活呢？”
文革中，沈从文家共被抄了8次。其中两次是大儿子学校来人，目标是家里的那些唱片，抄家人还专程带来了学校的英语老师，将唱片一一过目，最终确定没有问题才作罢。
沈从文参加没玩没了的批斗会，批斗他时，他必须参加，批斗齐燕铭等人时，他还要陪斗。沈患有严重的心脏病，身体实在无法支撑时，就让他坐在会场隔壁的小房间里，在他旁边安个小喇叭，听着会场里的批斗情况。他还要拔草、擦玻璃、打扫厕所，他怕自己无法支撑，便随身带上一张小卡片，写上自己的名字、单位、地址，以便自己倒下后别人能通知家人和单位。
养女沈朝慧被注销了北京户口，沈从文心急如焚，万般无奈之下，给在青岛大学曾经教过的学生江青写了一封信，请其伸出援手，但信去如石沉大海，没有任何回音。而让沈啼笑皆非的是，1972年，江青接受美国记者采访时，坦言自己是沈的学生，并说沈的妹妹经常邀请他到沈家，沈从文对她很是欣赏，为了训练她，让她每周写一篇小说。因为此，沈在江青倒台之后还要交待与江青的关系，他气愤地说：“这妖婆真真假假胡说一通。”
1969年，沈从文去革命历史博物馆（时历史博物馆已经与革命博物馆合并）领发还给他的东西，被告知东西已代为“消毒”。沈从文对他们焚毁书籍的行为极为气愤，多年后，还对前去探望他的杨苡说：“文化大革命把我的眼睛都拔了！把我的眼睛拔了！我自己的书全都没有了！”
1971年，沈从文血压高达240/150，心脏隐隐作痛，他写信给周恩来总理，要求回北京。次年，干校终于同意沈以请假的方式回京。此时，沈从文在北京的三间宿舍被强占去两间，几十年所收藏的心爱之书及家具，满堆在院子里任人践踏，日晒雨淋。沈从文怕家具和书坏掉，便送给需要的朋友们。研究梅兰芳的徐城北曾到沈处拿走了一些书。剩下的书，由黄永玉的夫人帮忙，7分钱一斤处理掉了。
文物局局长王冶秋告诉沈从文，《中国古代服饰资料》还是要出版的，让他抓紧时间校订。于是沈在病中开始了紧张的修订工作。宿舍太小，他只能充分利用空间，把图录分门别类贴在墙上，又在房间里挂了五根铁丝，把图像挂在上面。他凌晨3点就起床工作，院子里的老大妈们看他房中的灯老亮着，怕他出事，便去敲门，听到里面有人应声才放下心来。一位年轻人担心他，从门缝里看去，看见他一手拿着毛巾，捂着正流血的鼻子，一手奋笔疾书。等门开了，他看见年轻人眼里的泪水，歉意地笑笑说：“有什么法子，自己可用的日子不多了！”
黄永玉回忆沈从文的这间小屋：“无一处不是书，不是图片，不是零零碎碎的纸条，任何人不能移动，乱中有致，心里明白，物我混为一体。床已经不是睡觉的床，一半堆随手应用的图书。桌子只有稍微用肘子推一推才有地方写字。夜晚，书躺在躺椅上，从文表叔就躺在躺椅上的书上。”
王亚蓉第一次去见沈从文，走进东堂子胡同那间小屋时，沈的口鼻间还有未擦干净的鼻血，十二三平方米的小屋全是书，四壁凡能伸手的地方贴满图片和字条，连床上也堆满了书。而和老友聊天的沈从文却满脸都是灿烂的微笑，快乐地讲述着他的工作。
张兆和从干校回京后，在离沈从文的住处二里外分得两间宿舍，黄永玉将表叔表婶的这两处住所称为“飞地”。沈每天到张的宿舍吃晚饭，并将第二天的午饭、晚饭带回。夏天屋子里闷热，家人怕他带回去的饭菜馊掉，他却说：“我有办法。”大家都很好奇，问他什么办法，他说：“我先吃两片消炎药。”
为了能有更多时间进行研究，沈从文尽量避免会客，他在门上贴个通告，以各种理由拒绝客人，比如：“本人患严重传染病，最近不能见客人”、“本人心脏病发作，遵医嘱不能见客”等。有时张兆和便站在门口替他挡驾，但他在窗缝处看到来人是他想见的人，就马上出来说，这个人我要见，张啼笑皆非，说沈当众让她出丑。
沈从文从湖北回京后，一直希望能有个助手，老友给他介绍了王亚蓉。经过重重波折，沈终于申请将王调到了博物馆，但博物馆却让王去临摹古画，而不是做沈的助手。沈从文对此很是生气，他在给长子的信中说：“馆中加了三百人，一到我研究工作，就说‘没有预算’，不给一个人。”馆中领导本来给他拨了一个临时工作助手，但工作了四个月，却不给助手工资，还是沈自己拿出一百二十元付了助手的工资。接着，馆中又借口此人思想不好，将其调离博物馆。
1973年，加入美国国籍、任教于加利福尼亚大学的许芥昱回国，他是沈从文在西南联大的学生，回国后，提出要去拜访老师。因为有关部门怕让“外宾”看见沈住处的窘况，便安排沈到酒店看望昔日学生。面对学生，沈只说他一切都好，自己受到了保护。许提出上老师家中拜访，沈拒绝了，惹得许以为沈怕让自己见到家中的珍贵资料，其实，沈从文只是担心家中景况给国家“抹黑”。
钟开莱回国时，沈从文去宾馆看望他，总说自己身体很好，还吹牛说，他们十几个人曾到黄山去玩，他一马当先，第一个登上黄山之巅。
房子问题几乎困扰了沈从文一生。文革过后，沈一家三代六口人依然挤在一起，他不止一次写信向全国人大副委员长邓颖超、统战部长乌兰夫反映情况，希望能得到一处宽敞的住宅，以方便他放置研究资料，能让助手坐下来从容工作，可以接待访客，但始终得不到回音。
沈从文在故宫博物院兼任织绣研究组顾问时，曾将多年收藏的明清封面锦、彩绣四摺花鸟小屏风、朱砂红地描金花蝶争春纸等拿到故宫，让研究人员随时参观。文革中，这些资料被收入故宫库房。文革后落实政策，沈为了研究，想要回这些资料，无果。解放前他捐献给北大博物馆的文物，由于捐献时也没有要张收条，不仅难得一见，连要张照片都不能满足。想到此处，沈从文感慨“自己做尽了蠢事”。
沈从文的孙女一直跟随沈从文老两口，但她的户口在自贡，沈从文想让孙女在北京借读，却难以实现。两位老人不愿求人，只会正襟危坐于东城区某街道办事处所属的教育组门口，听候传见。沈从文联想到50多年前自己在北京求学之事，不禁悲从中来，深觉自己一生非常失败。
1978年，在当时的中央副秘书长、社科院院长胡乔木的安排下，沈从文终于从他工作了三十年、也郁郁寡欢了三十年的历史博物馆调到社科院历史研究所。到历史所后，他才从副研究员转正为研究员，王亚蓉也调到他身边，成了他真正的助手。胡乔木了解了沈家住房紧张的情况后，带着当记者的儿子亲自到沈家去看。回家后，胡乔木与儿子商量，准备把自家的一套四居室腾出来给沈从文夫妇，让儿子去住沈家的两间平房。但这个方案被主管部门否决了。由于胡乔木的关心，沈家的住房问题最终得到了解决。胡还将沈由四级研究员调到二级，解决了沈的医疗问题。自此，沈从文总算有了相对安定的生活环境和研究条件。
1979年，马逢华回到大陆，提出想见沈从文，但接待处却说没有这个名字。马让他们再好好查查，说沈是有名的小说家，从前是北大著名教授，让他们到作协查查他的下落。结果次日，来人回复，已经找到了，但不在北京，调到四川去了，让他下次回国再说。
次年，女作家聂华苓回到大陆，提出要见见沈从文，由于她字写得太潦草，工作人员把“文”字看成了“又”，回来对她说：“找不到沈从又这个人！”
晚年，沈家每日宾客盈门，有前来拜访的朋友、学生，更多的是各地各处前来请教之人。尽管因为沈的身体原因，门前挂着不见客的牌子，但收效甚微，而搬家后，老朋友过访，临走沈再三嘱咐要千万保密，但没过几日，屋内又高朋满座，谈笑声喧了。
黄永玉说：表叔（沈从文）在临终前两三年，得到党和政府的认真关注，给了他一套宽大的房子，并且配备了一部汽车和一位司机。遗憾的是太晚了。他已经没有能力放手地使用这套房子了。
沈从文去世之前两个星期，李辉去看望他。李辉回忆：他坐在他的那张老藤椅上。因为久病，显得尤为虚弱，右手已经完全失去知觉，萎缩无力；左手也极少动弹，一直放在腿上。虽然说话有些含混不清，但他思路尚清晰，谈到往事时，记忆力依然让李吃惊。他说到高兴处，抿嘴想笑，但又笑不出来，憋上好久，才呵呵地发出笑声。
沈从文临终前，家人问他还有什么要说。他回答：“我对这个世界没有什么好说了。”