马寅初辞去北大校长之职后，下决心要写出一部分量不亚于历史上的《齐民要术》和《农政全书》的农业大书。他在日记中写道：“大江东流去，永远不回头！往事如烟云，奋力写新书。”1962年，马寅初还借到浙江农村视察的机会，对农业问题进行专门的调查研究，带回很多第一手材料。
据知情者介绍，马寅初写这部《农书》还真有些别样。他写文章与一般人不同，不是用钢笔写在稿纸上，而是用墨笔写在一张张白色的宣纸上，每写完一章，马寅初便把宣纸铺在地板上，等晾干后，又认真地将宣纸按顺序粘接起来，卷成一个纸卷，注明内容，放入一个藤箱里。写累的时候，马寅初便会沿着院中的水泥小径散步。
不知不觉，藤箱已满。从1963年开始写稿到1965年初稿完成，三年光阴，马寅初写出了100多万字。写完后，他又从头到尾作了一次修改，一般情况用蓝笔，特别重要的改动用红笔。为了防止手稿受潮和被虫蛀，马寅初特别嘱咐家人将放书稿的藤箱放在干燥通风的地方。写完《农书》后，马寅初已83岁，身体状况大不如前。
有一次，他以前的秘书陈玉龙前去看他。一进屋，见地上铺满了稿纸，马寅初正在看他的《农书》。见陈玉龙进来，他说：“他们不给我发表，我自己看！”言语中不免有种愤怒。
前来看望马寅初的亲朋好友婉言相劝：“马老，你还写那些招灾惹祸的东西干什么？这么大年纪了，好好养养精神吧！”马寅初回答说：“正因为我年岁大了，我才更应该把我彻悟了的真理，及时地记录下来，警告世人，不然就会烂在肚子内、带到棺材里去，那才是真正可惜呀！”
年复一年，月复一月，日复一日，多少个日日夜夜就这样悄然而过。马寅初的《农书》“长卷”已经成捆成堆了，大大小小的纸卷堆满了书柜。据说，这部《农书》初稿有百万字之巨（一说150万）。到1965年底，83岁的马寅初已经对《农书》从头到尾作了一次修改。素以治学严谨闻名的马寅初，在修改稿子的时候，仍然一丝不苟；修改文字一般用蓝笔，特别重要的改动则用红笔。
1966年春节后的一天，马寅初将全家人召集起来，说：“请你们抽时间帮我把《农书》原稿照抄一遍。这部书现在虽然不能出版，但不等于永远不能出版。它是我十几年的心血啊！”
然而，这时“文化大革命”爆发。虽然由于受到特殊的保护，马宅免于抄家之祸。但是，大“革”文化之“命”的憾事，却在家庭内部发生了。马寅初家中几个年幼无知的孩子，因担心抄家者会从马寅初的手稿中搜寻出批斗马寅初的把柄，于是乎在半是胆怯、半是盲从的情绪支配下，将马寅初珍藏多年的来往书信、文物字画，连同这部《农书》手稿以及其他经济学资料，统统当作“四旧”而付之一炬，销毁得一干二净。也有人认为是家人根据马寅初的意见将书稿焚烧殆尽的。
马寅初当初在撰写《农书》时，往往写下后便放起来，并没有跟家人细谈，以至于无人知道《农书》中详细的内容，给世人留下了永远的遗憾。