1927年，宋美龄与大权在握的蒋介石结婚。时论认为这是一桩“金钱与权力”结合的“政治婚姻”。
他们结婚后才一个星期，由于南京政府请蒋介石重新担任总司令的职务，宋美龄就随蒋介石来到了南京。
1927年的南京远没有1937年的南京那样漂亮整洁。那时还是一片令人疾首蹙额的混杂景象，萧索凄凉。在初到南京的几个月里，他们的居处是非常简陋的，有时连街道都成了政府人员的办公地点。这里没有那种通常五光十色的社交场合。蒋介石就是把他的新娘带到了这样的一个地方，他们将在这里安家，直到蒋介石率领部队重新开始北伐。
虽然宋美龄到过许多地方，但是仅限于天津、上海和广州几个大城市。用她自己的话讲，一直是“惬意而又舒适的。”住在南京对她是一种磨练，一种她这个阶层的绝大多数妇女所不愿经受的磨练。南京政府官员的太太们没有一个前往南京定居，她们宁愿留在上海，让自己的丈夫偶尔得空去探望她们。
宋美龄说：“南京当时只能称得上是一个带有一条所谓宽路的小村庄。马路也是如此之窄，……南京所有的房屋都是那样简陋、阴冷，令人难以忍受，惟有教堂例外。”
1928年1月，宋美龄离开了有暖气的现代化上海寓所，在中国内地的一个“冰窖”
里安了家。
虽然两人的感情在婚后才开始培养，但在公开场合，谁都不难看到两人亲密扶持的景象。
大约10年，宋美龄经常是在旅途上奔逐的，她的足迹，踏遍了全中国。并且，宋美龄还担任起丈夫的外交顾问，以自己西学的知识，完善丈夫的空军建设，并结交欧美列国。
这对别人眼中的政治夫妻未必没有浪漫情感。
1934年除夕，蒋介石夫妇在福建浦城郊外山中散步，发现了一株怒放的白梅。蒋细心折了几枝梅花，晚上点起红烛时，把梅花放在一个竹筐里送给宋，作为新年礼物。宋美龄于是对旁人说：“你们或许明白我何以愿意和丈夫在前线共尝艰苦。他具有军人的胆略，又有诗人的温柔呢！”
1936年西安事变爆发后，一时间人心惶惶，战云密布，南京国民政府大乱。在如何营救蒋介石和如何对待张、杨的问题上，出现了主战、主和两派的分化。主战派不顾宋美龄的反对，偷偷调兵准备轰炸西安。而宋美龄以她的果断和睿智，极力缓解国民党各个方面的紧张关系，不惧凶险，排除阻挠，只身飞赴西北。
当宋子文先前去西安时，她曾委托其兄对蒋介石说：“如子文三日内不回京，则必来与君共生死！”宋美龄亲自去西安的时候带了把枪，很有烈士态势。当时，她对身边人说，“如果有人对我无礼，就请打死我。”上演一出“美人救英雄”
的壮剧，赢得世人广泛的尊敬。
宋美龄后来曾回忆，蒋介石在西安被张学良囚禁，当宋美龄赶到西安看他时，“他惊诧得以为我是一个幻影”。
“在他稍微安定之后，他给我看那天早晨他所读的经句中的一句‘耶和华在地上造了一件事，就是女子护卫男子。’”大众钦佩她的胆量之余，也终于明白，她与蒋介石同死生，共患难，光有勇气，没有爱情是绝对讲不通的。
蒋介石退守台湾时，宋美龄已经年届五十又二。1950年元月，正在美国的宋美龄离开平静繁华的美国纽约，回到丈夫身边。此时的蒋介石，已经是失败命运无可挽回的楚霸王，看来宋美龄是要做他的虞姬了。上世纪50年代初，无疑是台湾局势最紧张，地位最模糊暧昧的一个阶段。如果宋美龄是一个善于临阵脱逃的人，她大可不必去台湾，但她毅然决然地去了，随时准备以身相殉。如果宋美龄当初嫁给蒋介石只是为权，那么恐怕这时的宋美龄则对蒋介石已有了真情，已动了真情。患难见真情。
撤居台湾后，宋美龄与蒋介石之间相依为伴的情感色彩倒占据了主要地位。
蒋介石与宋美龄的生活都相当有规律。蒋介石每天早晨6时整起床，每天清晨蒋介石起床时，总是拿着一支钢笔手电筒，蹑手蹑脚地摸进盥洗室，不想吵醒入睡才二三个小时的宋美龄。他大约要做一个小时的体操，边做边唱“国歌”。到7时，他会自动停止唱歌，而士林官邸的服务人员也以“总统”的不唱作为开饭时间，这时，宋美龄总是两眼惺忪而又准时地出现在饭厅里。她的习惯是每天夜里一二点才睡，先睡几个钟头，爬起来陪蒋介石吃早饭，吃完早饭，等到8点钟老蒋上班，再回去补睡两三个钟头，这就是官邸里人所共知的“回笼觉”。
中午12点，两人开始吃午饭。蒋介石吃米饭，再加几样可口的家乡菜，每个礼拜还要吃只炖母鸡。宋美龄则是以牛排、猪排为主食。在皮肤病发作期间，她只喝牛奶，外加鸡蛋。吃午饭时，是夫妻俩交流最多的时候，孙儿孙女及曾孙女是谈话的主要内容。
来自浙江乡绅家庭、受过“武士道”精神教育的蒋介石与出生于豪门望族、受过洋化家庭熏陶和标准美式教育的宋美龄在生活习性上自然有很大距离，不过，长期的夫妻生活倒使他们能相互容忍、体谅，更多的时候是蒋介石向宋美龄让步。
宋美龄会抽烟。但蒋介石上世纪20年代初就酒、烟、茶不沾。他尤其反对自己的下属特别是军人抽烟。他有个逻辑：会抽烟的人必然会逮着机会就抽鸦片，抽了鸦片不是败家丧产，就是想办法巧取豪夺，到最后身家性命难保。因此，蒋介石的下属，除了陈布雷外，谁也不敢当着蒋介石的面抽烟。
蒋介石知道宋美龄抽烟，尽管没有明确地反对，但宋美龄对此还是谨慎小心，一是绝不当着蒋介石的面抽烟；二是绝不在大庭广众特别是参加重要活动时抽烟；三是在自己的书房和私人小范围的聚会时抽完烟去见蒋介石之前，要洗盥一番，去掉烟味；四是只抽女性抽的那种清香柔和型的香烟。正因如此，蒋介石从来没有因为抽烟的事与宋美龄发生过口角。
年轻时代的宋美龄喜欢跳舞，从小就在美国长大的宋美龄，对跳舞颇有嗜好，不足为奇。自从同生活刻板、了无情趣的蒋介石结婚后，情况就有些不同了。因为跳舞也曾引起过夫妻间的一些矛盾。但到台湾后，这样的纠葛就再也没有发生过。一方面宋美龄年过半百，对跳舞的热情不复当年；另一方面，蒋介石绝对不允许在士林官邸搞什么舞会。他们一辈子也没有培养出这种共同兴趣。
宋美龄对音乐尤为热衷。在台湾的日子里，官邸通常会在下午以后，请副官放些古典音乐，这些古典音乐基本上是些节奏轻缓的轻音乐。如果蒋介石不想听的话，宋美龄就在自己书房放低音量听。由于受西方文化的影响，宋美龄偏爱西洋音乐，蒋介石喜欢一些“国剧”和绍兴戏之类的戏曲，一中一洋，泾渭分明。
蒋介石听音乐的习惯就是被宋美龄逐渐培养起来的。每天休息前，蒋介石和宋美龄总是叫侍从人员放留声机音乐，夫妻共赏，看起来很有些琴瑟和鸣的味道。
和所有夫妻一样，这对显赫夫妻的感情，在晚年更浓更纯。20世纪70年代后，蒋宋的感情发展到了一个新的阶段。蒋介石把大量的公务交给蒋经国去处理，从而有了不少的闲暇。在士林官邸宽阔的花园里，在花木掩映的山间小道上，人们经常看到蒋介石和宋美龄手挽着手，并肩漫步，低声絮语。
在台湾，宋美龄以“第一夫人”的身份，一直参与着社会福利工作。某些场合，比如过圣诞节，蒋介石会陪着宋美龄一同到学校看孩子们表演。他们不是坐车进校园，一定要在门口停车自己走进来。他们手牵着手，很亲密和愉快的样子。演出时，两人还不时地咬耳朵，这种亲密是很难装出来的。
蒋介石从患心脏病开始到1975年去世，有两年8个多月左右。这段时间他一直卧床，几乎没起来过。从入院起，宋美龄就一直陪伴着他，在医院里没有离开过一步，关爱之情可见。
1975年蒋介石辞世后，每天下午，宋美龄身穿黑色旗袍坚持去“荣总”和“国父纪念馆”凭悼一番。离台赴美前夕，她发表《书勉全体国人》，称结缡以来：“余与总统相守相勉，每日早晚总统偕余并肩一起祷告、读经、默思；现在独对一幅笑容满面之遗照，闭目作静祷，室内沉寂，耳际如闻声咳，余感觉伊仍健在，并随时在我身边。”
蒋宋两人在台湾20多年，总的来说相处融洽，但在一件事上却闹了个大别扭。前台湾省“主席”吴国桢与蒋经国发生尖锐矛盾，被蒋经国在蒋介石面前屡屡指责，引起蒋介石的不满。吴国桢看处境危险，开始想法出走，但签证迟迟不能到手，只好向宋美龄求情。宋美龄动了恻隐之心，在她的帮助下，吴终于偕夫人远走高飞。吴国桢在美国接受新闻界采访时，出了蒋氏父子的洋相，蒋介石十分气恼，令下属调查是谁放走了吴国桢。经过一番调查，赫然发现主使人竟是宋美龄，部下只好请蒋自己去处理。蒋介石派人把宋美龄叫到书房，宋美龄知道蒋找她的目的后，心里有些紧张，但又想，凭多年夫妻之情，蒋最多骂她一顿，所以到了书房，便坦然地开始解释。
可是蒋介石没等她说完，一个耳光就扇过去，宋美龄又惊又气，回身便走，蒋介石跟在后面就追，追了几步，见卫兵站在门口，只好愤然作罢。宋美龄挨了一巴掌，大哭不止。不久，她就孤身一人飞往美国，过了好几个月，才在一批又一批蒋介石派来的“特使”劝说下回到台湾。
但这种情况毕竟少见，绝大多数时候，他们都是相敬如宾，客客气气，双方互让。宋庆龄首次评价小妹的婚姻时说，双方都是婚姻上投机，没有什么爱情。1940年，她的看法显然有了一些改变，她说，蒋和宋的婚姻，“一开始并无爱情可言，不过我想他们现在已有了爱情，美龄真心诚意地爱蒋，蒋也真心诚意地爱她。如果没有美龄，蒋会变得更糟糕。”
经过了多年的风风雨雨，宋美龄和蒋介石的婚姻已经再也不仅仅是权力与金钱的结合了。他们是否为爱情而结合，惟有他们本人才知道。不过，婚姻的经久不变也证明二人一生并非毫无爱情可言。