公元前316年，地处西南的两个少数民族国家苴国和蜀国，因为领土问题发生战争。
苴国打不过蜀国，便派人向秦国求援。
秦国地处中国西部，周边少数民族政权众多，其中实力最强的是西北的大荔、义渠和西南的蜀。它们并不服从秦国的领导，与秦国的关系时好时坏。总的来说，好的时候少，坏的时候多。秦国时常掠夺它们的土地，它们也不时发动反攻或侵略。进入战国以来，秦国与少数民族之间的大规模战争已经有好几次。
公元前461年，秦国攻取大荔的都城（今陕西省大荔），逼迫大荔向北撤退。
公元前451年，秦国在南郑（今陕西省汉中）筑城，意在防范蜀国入侵。
公元前387年，蜀军突袭并攻取南郑。同年，秦军发动反攻，夺回南郑。
公元前444年，秦伐义渠，俘虏义渠王。
公元前430年，义渠兴师伐秦，一度深入渭南。
最近一次是公元前318年五国伐秦，秦军出函谷关反击，大获全胜。但是，义渠在公孙衍的鼓动下乘机起兵袭秦，在李帛（地名，今不详）大败秦军。
由此可见，蜀和义渠在当时都具有相当强大的实力，对秦国构成了一定的威胁。
当秦惠王收到苴王的求救信，他马上意识到，这是一个将秦国的势力扩张到西南巴蜀地区的大好机会。他立刻将重臣们召集起来，就进攻蜀国征询大家的意见。
没想到，第一个跳出来反对的就是相国张仪。
“蜀国不过是西南的蛮夷之国，地又偏，路又远，就算您兴师动众，疲困劳苦将它打下来，也无利可图，更不会成就霸王之名。依下臣之见，不如先进攻韩国，夺取韩国的新城、宜阳，威逼二周（东周国和西周国），将象征统治天下权力的九鼎抢到手里，挟天子以令诸侯，这才是王业正道。”
张仪这么一说，秦惠王便觉得也有道理。这十余年来，张仪一直是他的左右手，他对张仪的信赖，已经到了言听计从的地步。更何况，自古以来的历史经验也使他觉得，将天子抓在自己手里，确实比其他事情更重要。
这时有位名叫司马错的将军站出来说：“我反对相国的意见。我听说，想使国家富有，就要扩张土地；想使军队强大，务使人民富裕；想要建立王业，必须广施仁德。把这三件事办好了，王业自然而来，哪里用得着去抢九鼎，挟天子？”
秦惠王颇为诧异地看着司马错，因为他从来都认为司马错只是一名赳赳武夫，没想到能够说出这么有水平的话。他点点头，鼓励司马错继续讲下去。
司马错说：“周朝，乃天下诸侯之宗室；齐国，乃韩国的盟友。如果周朝预感将失去九鼎，韩国自知将失去三川，它们必将联合起来，依赖于齐、赵，求救于楚、魏。那时候，周朝将九鼎献给楚国，韩国将三川献给魏国，秦国只能在一旁干瞪眼。所以，攻韩逼周，其实是下下之策，下臣以为不可取。”
这显然是跟张仪对着来了。
张仪反驳道：“不对。我听说，争名在朝廷，争利在市场。现在周朝就是朝廷，三川就是市场，我们不占领，齐国和楚国就会占领，所以我们必须先下手为强。”
司马错说：“您说得不对，秦国的当务之急，是扩张地盘，增强实力。蜀国是西南的蛮夷之国，现在正和苴国打仗，我们趁此机会进攻蜀国，如同豺狼追逐羊群一样，毫不费力。夺取蜀国的土地，可以扩张秦国的地盘；掠夺蜀国的财物，可以使秦国的百姓获得实利，同时扩充秦国的军备。”说到这里，司马错停顿了一下，看了看秦惠王，又看了看张仪，才缓缓地说，“更重要的是，吞并巴蜀之地后，秦军可以顺江东下，直攻楚国。楚国灭亡，则天下大局已定。”
听到这句话，张仪不禁对司马错刮目相看。对于张仪来说，所谓的连横，就是“以秦、韩与魏之势伐齐、楚”。韩国与魏国，是争取的对象；齐国和楚国，则是讨伐的对象。
“秦国和齐、楚之间，必有一战。”他时常这样说。当时天下诸侯，以秦最强，齐、楚次之。秦国要吞并天下，齐、楚两国是不可能同意的，只能通过武力来解决。张仪之所以主张进攻三川，威逼周朝，也就是想把韩、魏两国抓在手里，获得进攻齐、楚两国的前进基地。
他没有想到，司马错却提出另外一条路径——先灭巴蜀，再灭楚国，然后吞并天下。
张仪不是固执之人，他稍加思索，便能看出司马错的高明之处。而且更重要的是，如果司马错的计划得到实施，对秦国来说，无非是把攻韩的时间往后推一推罢了；但是对楚国来说，却是个巨大的威胁。在日后秦、楚两国的博弈中，无疑是大大有利于秦国的。
关于司马错的家世，有必要介绍一下。他的祖上原本是周朝的史官，后来迁徙到晋国，战国时期分散为三支，一支在卫，一支在赵，一支在秦。司马错自然是在秦的一支，他的后人也一直为秦国服务，直至秦统一天下。秦朝灭亡后，司马氏又成为汉朝官吏。汉武帝时期，司马错的一位后人编写了一部史书，被誉为“史家之绝唱，无韵之离骚”。
这位后人名叫司马迁，那部史书就是《史记》。
秦惠王最终采纳了司马错的意见。于是同年六月，秦惠王命司马错率军经汉中入侵蜀国。蜀王亲自带兵到葭萌（今四川省剑阁）抵抗，失败后逃至武阳（今四川省彭山），被秦军追上杀死，蜀国由此灭亡。司马错又顺手牵羊，消灭了巴国和苴国。从此秦国的势力范围扩张至今天的川、渝一带。
后世有人评价：商鞅变法，为秦国统一天下打下了社会、政治、经济基础；司马错灭蜀，为秦国统一天下打下了战略基础。
秦国吞并了巴蜀后，由于交通不便，短时间内并没有完全控制这些地区，只能采取“羁縻（jīmí，笼络控制）政策”，对当地少数民族进行笼络控制。比如秦国仍然封蜀王的子弟为侯，而且让他们世代娶秦国公主为妻；对巴蜀之地实行赋税优待政策，减轻人民负担等。尽管如此，当地少数民族一直没有停止对秦国的反抗。司马错作为秦国的巴蜀问题专家，后来不止一次带兵入蜀平叛，立下了赫赫战功。
解决西南问题的同时，西北问题也被提上议事日程。公元前314年，秦国出兵讨伐义渠，一举夺得二十五城，又在西北大大地扩展了自己的势力。
这样一来，秦国无后顾之忧，便将全部精力放到东方，加快了对东方各国的军事和外交攻势。