公元前211年，发生了许多让秦始皇感到不安的事。首先是有流星陨落东郡，弄出很大动静。等到当地官员找到这块陨石的时候，发现石头上已经被人刻了“始皇帝死而地分”七个字。秦始皇听说后，派御史到东郡去查案，将陨石周围村落的村民抓起来审问，没有人承认是自己干的，于是将那些村民全部杀死，并且焚烧了那块陨石。
因为这件事，秦始皇闷闷不乐。不是因为有人敢于诅咒他而不乐，而是因为感觉到自己不过是个凡人、终有一死而不乐。他让博士们给他写了一首《仙真人歌》，让乐工们谱上曲子，走到哪唱到哪。偏偏这一年，有官员到关东出差回来，经过华阴县的时候，有人手持玉璧拦住使者，说了“明年祖龙死”五个字，然后就不见了。
该官员不敢隐瞒，将这件事如实向秦始皇作了汇报。秦始皇沉默良久，说：“这是山鬼，只能知道当年的事。”退朝之后又说，“祖龙指的是人的先祖，与真人无关。”话虽如此，又忍不住命人占卜，得到的结果是“游徙吉”。
于是，公元前220年，秦始皇的第五次出巡开始了。左丞相李斯随驾，右丞相冯去疾留守京师。秦始皇的幼子胡亥自幼受到宠爱，请求跟从，得到秦始皇批准。
帝国境内再度弥漫着如临大敌的气氛。从咸阳到东海之滨，皇帝即将经过的每一个城市、每一个村庄、每一条道路，都做好了迎接车驾的准备。
大秦帝国建立了一套高效的行政体系，政令一经发出，不过五六天时间，各级官吏便行动起来，将皇帝的谕旨变成现实。除了陪同皇帝出巡的数万护卫军，各地的地方部队和国家公务员都被动员起来，三步一岗、五步一哨地为皇帝的车队保驾护航。
车驾于当年十月出发，十一月抵达云梦，秦始皇在那里祭祀了虞舜。然后弃车登船，沿长江东下，直抵浙江钱塘。而后渡过长江，登上会稽山，祭祀了大禹，又遥祭南海神，并在会稽山上刻石以歌颂秦朝的功德。
返回的途中经过吴县，沿海滨北上，再次来到琅琊。秦始皇对琅琊情有独钟，不是因为其他，而是希望在这里等到徐福的回报。可是等了几个月，徐福和他的船队还是不见踪影。秦始皇只好垂头丧气地西行，经过平原县的黄河渡口时，这位不可一世的皇帝病倒了。
随驾的大臣看到这副情形，都知道他将不久于人世。对于一个国家而言，现在最重要的事是指定继承人。
可是，谁又敢对秦始皇提起那个“死”字呢？他认为自己是不会死的，自然也就不存在继承人的问题。正当群臣畏畏缩缩、不敢直言的时候，秦始皇的病情加重了。
这样一来，不用谁提醒，秦始皇主动写了一封诏书，命令长子扶苏将军权交给蒙恬，赶紧返回咸阳准备办理他的丧事。这其实就是明确扶苏为嗣君了。
诏书写好之后，交给掌管玉玺的中车府令赵高盖印。同年七月（前面说过，秦历以十月为首，七月反在其后），车驾行至沙丘（今河北省广宗），赵高还没来得及将诏书发出，秦始皇就病死了。